施耐庵，原名彦端，字肇瑞，号子安，别号耐庵，泰州兴化人，祖籍苏州，舟人之子，生于兴化白驹镇。13岁入私塾，19岁中秀才，29岁中举人，35岁中进士，35岁至40岁之间官钱塘二载，后与当道不合，复归苏州，六十岁，张士诚据苏，征聘不应，与张士诚部将卞元亨相友善，后流寓江阴，在祝塘镇教书，71岁或72岁迁兴化，旋迁白驹场、施家桥。朱元璋屡征不应，最后居淮安卒，终年74岁，着作是四大名着之一的《水浒传》。
施耐庵，其祖上曾是孔子门下七十二贤之一，其父以锻造舟木为业，施耐庵此人秉承了祖上文人贤士的才气，自幼好博览群书，文化造诣极为深厚，十九岁时便考上秀才，但其为人淡薄，不好功名利禄，从不将中榜题名作为人生志向，所做之事皆由心而出，顺其自然，故而年近三十六岁，才考中进士，与之后的明朝重臣刘伯温同期中榜。然而施耐庵与刘伯温的仕途，可谓是南辕北辙，施耐庵生性刚正不阿，看不惯官场尔虞我诈的行事风气，纵然也学不会曲意逢迎的一派做法，所幸辞官云游四海，倒是乐得自在。
施耐庵鲜为人知的事，他还是一位有着高超医术的良医。施耐庵曾一度居住在江苏兴化城里。当时，有一病人叫顾斐，患病数月，面黄肌瘦，神情恍惚，整日口中不断念叨着“五月艳阳天……”。经多名郎中诊治，都认为病人脉搏微弱，舌苔焦红，系肝火太旺之故，均开了去火之方。然而顾斐服用后，病情非但不见减轻，反而日甚一日。如此怪病，使得施耐庵亦感到一时难以对症下药。一日，他坐在顾斐的床前，冷静仔细地观察着病人的病情和神态变化，当病人自言自语“五月艳阳天”时，便立即对上了一句“三春芳草地”。奇迹在瞬间出现了，病人精神开始振奋，并喜形于色，且口中又吟出一句“丁香花百头，千头，万头”。施耐庵又对上一句“冷水酒一滴，二滴，三滴”。这时，病人的病容荡然无存，掀开被子，起身下床，郑重地给施耐庵施一礼后说道：“山石岩前古木枯，此木即柴。”施耐庵稍一思索，即时对上了“白水泉中月日明，三日是晶。”至此，病人便痊愈了。
原来顾斐患的是相思病，他爱慕的一位姑娘是位才女，但姑娘提出要求，必须对上三个对联后，才会答应与他成婚。顾斐苦思冥想，越想越急，越急越难以思就佳联，因而急出病来。多名郎中虽然能诊出其是肝火上炎，但究竟为何引起肝火上炎他们却未作思考，结果是头痛医头，脚痛医脚，都无法从根本上医治病症。而施耐庵则通过细心观察，认真分析，悟到了顾斐得的是心病，于是对症施治，以渊博的文学知识和精湛的医术，事半功倍地拯救了这位久治不愈的相思病患者。
另一方面，施耐庵的武功也相当了得，苏州城外灵岩山上，住着一个外地逃荒来的农夫，以种植经营茶园糊口。一日，本地一个恶霸路过，强夺茶园，毒打农夫，还赶了农夫下山。施耐庵赴苏州时，得知此事，决心打抱不平，便带这个农夫到衙门告状。该恶霸慑于施耐庵的名气，极不情愿地将茶园还给了农夫。但从此，却对施耐庵恨之入骨。他出银两雇了4个武艺颇高的恶棍，企图暗算施耐庵。
这天，4个恶棍围截了正独自走在路上的施耐庵。一个使铁棍的恶棍首先扑上去，举棍就朝施耐庵的头顶劈，施耐庵侧身让过，双手即刻抓住了铁棍，接着飞起一脚将对方踢出一丈多远。这时，其他3个恶棍一齐冲了上来，欲将施耐庵置于死地。而此时的施耐庵不慌不忙，将已夺到手里的这根铁棍左拨右点，上挥下捣，不一会儿，众恶棍就招架不住，纷纷败退。施耐庵又一横棍，一扬手，阻拦了他们的退路，4个恶棍无一能够脱逃。无可奈何之下，他们只好哭叫“施大人，棍下饶命”。施耐庵见他们俯首求饶，便也罢手，朗声喝道：“回去告诉你们的主子，不服气可以再来。”恶棍回去向恶霸如实禀报，恶霸听后也胆战心惊，从此再也不敢在乡里寻衅。从此，施耐庵武艺高强之名远扬。
辞官回乡不久，张士诚于施耐庵老家苏州起兵抗元，张士诚敬其文韬武略，再三邀请他为军幕，施耐庵抱着建造“王道乐所”的宏远计划欣然前往，为张士诚献了许多攻城夺地的计策。后因张士诚居功自傲，断专行，亲信佞臣，疏远忠良，施耐庵几次谏劝，张士诚都不予采纳，于是愤然离开平江，并作《秋江送别》套曲赠予同在张幕的鲁渊、刘亮等人。
后入江阴祝塘财主徐骐家中坐馆，除了教书以外，还与拜他为师的罗贯中一起研究《三国》《三遂平妖传》的创作，搜集、整理北宋末年以宋江为首的一百零八人在水泊梁山起义的故事，为撰写《江湖豪客传》准备素材。朱元璋灭张士诚后，到处侦查张士诚的部属，为避免麻烦，施耐庵征求兴化好友顾逖的意见，在白驹修了房屋，从此隐居，专心于《江湖豪客传》的创作。
经过文友罗贯中建议和启发，施耐庵想到了《诗经》里‘古公檀父，来朝走马，率西水浒，至于岐下’的典故，于是将《江湖豪客传》正式改名为《水浒传》。如此一改，意境大开，不但简明上口，而且文辞典雅，含蓄蕴藉，富有象征意义。书中描写的天罡地煞108人聚义水泊梁山，替天行道，护国安民，创建和谐的八方一域的乐土恰与《诗经》里‘古公檀父，来朝走马，率西水浒，至于岐下’描写的周族祖先迁至岐山脚下，发展生产，建设乐园，开创周族走向繁荣昌盛的基地这个典故有很大的相似之处，由于出发点的不同，梁山与周族的结局大相径庭。