孙坚最近几天总是感觉浑身乏力，身体沉重，胸闷气短，精神萎靡，食欲不振，嗜睡，并且伴有口干舌燥，建业城里几位有名的郎中也看不出病因，吃药了也不见好转。站在王位下方的孙权将孙坚的状态完全看在眼里，他知道是南华给的药起作用了。
张纮得到孙坚调查谣言的命令后，他离开王府议事大殿，心想谣言出处就是你儿子那里，这还怎么调查，难道汇报说是你儿子为了让你做皇帝放出来的烟雾弹，让文武大臣集体到王宫门前请愿逼宫，他疯了才这样做，为今之际就是拖着，等事情平息后再说。张纮打定主意采用拖字诀，他离开王官径直先行回家。
王府议事大厅内孙坚训斥完了众人后，开始听取眼下徐州战场的情况汇报，又对孙贲军近况作了简单的了解，感觉身体实在有些吃不消，便吩咐众人离去。众文武大臣这才发觉孙坚的不对劲，似乎身体有病出现了状况，他们纷纷跪地见礼告退。
孙坚见众人已经离去，他刚要起身离开去往后院住所，可是腿上无力，脚步没有站稳，差点栽倒在地。孙权眼疾手快上前几步扶住孙坚即将倒下的身体，孙权明知故问地道：“父王，你这是怎么了？”
孙坚见是二儿子孙权扶住了他，又询问他的病情，他安慰地道：“权儿，为父没事，可能是偶感风寒，过几天就没事了。”
孙权连忙追问道：“父王，可曾请医师郎中仔细检查过，到底是得什么病，可有医治方案？”
孙坚见孙权语气急切，只当是孙权关心他的病情而心急，他笑着宽慰道：“权儿，放心！医师说可能是感染的风寒，另外为父常年征战的旧疾复发，两相叠加病势才如此猛烈难好，休养几日便可全愈。”
孙权闻言顿时松了口气，其实孙权装作孝顺模样扶着孙坚进入王府后院是另有目的的，他一方面是想打听孙坚病情的虚实，探察是否有人发现端倪，发觉到其中致病的秘密乃是中了慢性毒药所致，更要确认医师是否寻找到了有效的医治之法。另一方他还要继续在孙坚的茶水中下毒，前几天他已经完成了两份毒药的投放，后面还有进行两次下毒才能大功告成，今天他想借着扶孙坚回房的机会第三次对孙坚下毒，今天孙坚在王府议事大厅的表态，更让他觉得他安排的后手果然要起作用了。
孙权扶着孙坚一路慢慢步行到达后院，孙权又将孙坚扶至卧室床上躺下，他更是亲自端来茶水让孙坚饮下，孙权看着孙坚喝下含毒药约茶水，他终于放下心来。随后两父子又寒喧闲聊了一会儿，孙坚躺在床上迷迷糊糊睡着了，孙权这才起身离开，并且吩咐侍女下人不要轻易打扰孙坚休息。
孙权离开吴王府，他匆匆忙忙赶回到自己的世子府，开始筹划接下来的行动和孙坚去世后的安排。随后数天孙坚病情加重，连主持上朝听政都很困难，所有文武大臣都很担心孙坚的身体状况，更加忧愁在眼下时局下他们江东将何去何从。吴王宫内小吴夫人和孙尚香急得团团转，一帮医师郎中更是束手无策，又不敢离开，孙权得知消息连忙赶宫中，来到孙坚卧房探望病情，孙坚已然卧床不起，面容枯槁，额骨突显，十分消瘦，双眼紧闭，神智仅能保持短暂的清醒，孙权佯装很生气对着一众医师呵骂，众医师和郎中都很是无辜，但也只能承受着孙权的责骂，不敢抬头吭声。或许是孙权的骂声吵醒了昏迷中的孙坚，孙坚苏醒开始喊口渴要喝水，孙权连忙让下人去取来热水，他准备趁所有人不注意到纱帐后进行了第四次下毒，孙权先扶着孙坚靠着床头坐起，然后他拿着放有毒药的凉开水让孙坚喝下。孙权在卧室内所做的一切，刚好被一名伪装成王宫侍女的秦国密探无意间看见了全过程，她惊得目瞪口呆，用双手使劲捂住嘴巴，生怕发出半点声响惊动孙权，自己性命不保，然而孙权自认为他做的这些天衣无缝，十分隐蔽，世上无外人知晓，只有天知、地知、他知。
时间转眼又过去了十五天，孙坚病情不但没有好转，相反更加严重，奄奄一息，仅剩一口气吊着，随时都有可能死去。孙坚恐怕做梦都想不到自己会死在自己儿子手中，他更加想不到他的做法让孙权曲解了其意，从而产生了杀心，动手毒害于他。孙坚其实不是不想称帝，而是为了护住将来的孙家，保护所有孙家家族成员的安全，不敢超越雷池，避免让未来统治者惦记上而遭受屠戮和灭族之祸，他的良苦用心，完全被孙权误解了。
当孙策遇刺身亡那一刻起，孙坚就几乎停止了对外征战，放弃了做皇帝的梦想，孙策勇猛无敌打江东基业，却得罪江东士族，最后亡于阴谋算计之中，因此他悲伤之余放下与孙策商议好的计划，没有在建业称吴王，仅自立吴国公。他孙坚和儿子孙策一样，同样杀戮过世家士大夫，是不可能真正获得江东士族认可和支持，尽管他在张昭和周瑜的辅佐下，吸收了当时当地的许多名士做官，但这些人终究和他不是一条心，他们只认利益不认人。孙坚在江东的统治看似四平八稳，私底下却四处暗流汹涌，以这样的情形竞争天下无异于痴人做梦。况且孙坚早在讨伐董卓时他就知道秦锋不同凡响，秦锋实力之强大及其手下文臣武将个个才能出众，独挡一面，就让无数人叹为观止。秦锋少年成名于草原，虎牢战吕布，入洛阳劫书库，夺董卓粮草辎重，最后满载而归，后来又东征乌桓，扶余、高句丽，灭三韩，坐拥并雍凉三州，北据草原，南镇中原，战将千员，谋士众多，钱粮无数，船坚炮利。孙坚认为将来能够统一天下必是此人，然而天无二日，国无二主，如果孙坚宣布登基称帝，登上高位，是为将来招致灭族之灾，是找死行为，犯下大不敬之罪，不可饶恕，在未来连投降的机会都没有，整个孙家的故友亲朋将面临新统治者的屠杀，斩草除根。所以孙坚不愿称帝除了内部原因，还有外部原因，他非常清楚天下没有人是秦锋的对手，没有人能够阻挡秦锋统一的步伐。当孙权向他提出称帝和出兵江夏、广陵的建议，孙坚没有同意，还当场否决了孙权凭借扬州一隅立眼天下，虎口争食的想法和野心。现在他要死了，一切他尽力了，一切再也管不着了。
公元206年秋，孙坚于吴王宫因慢性毒药发作身亡。在外人看来孙坚的死亡几乎没有什么破绽，从生病到病重，再到不治身亡一切都很正常，唯有几人看见孙坚面容暗紫色，嘴唇发青，对其死因产生了怀疑，其中就有孙河、孙暠、孙辅、李术几人。
可惜一代英豪江东猛死就此殒落，他没有死在战场上，也没有死在征途中，却死于自己儿子的暗算下，可悲！可叹！孙坚雄才伟略，武艺不凡，遭遇乱世，立凌云之志。崛起吴会，马蹈中原，讨灭黄巾，诛杀董卓，深明大义，奋勇向前。逼得董卓弃旧都，挟帝西迁，其忠烈无比，以偏师追亡逐北，使卓不敢东向，威振函洛。以羸弱之兵驱逐袁术，占据扬州，抚政安民。
孙坚之始起，斩许生而立功，参张温之军事，讨边章而立名，非豪杰不可称为雄。董卓荼毒汉室，祸乱朝纲，孙坚奋起诛卓，当任开路先锋进逼洛阳，然天下举兵伐卓者众多，能以躯命与卓争生死者，唯孙坚一人耳。“谁言江东少将才？明星夜夜照文台。欲诛董卓安天下，为首长沙太守来。”这是孙坚一生最好的写照。